第一，起源时间不同。“丝绸之路”起源于汉代；“茶马古道”兴起于唐宋，鼎盛于明清。

第二，区域不同。最初，“丝绸之路”起点是西安，终点为罗马，穿过河西走廊，经中亚、西亚到达地中海沿岸；“茶马古道”起源于西南边疆的茶马互市，以川藏道、滇藏道与青藏道三条大道为主线，众多的支线、附线为辅

第三，贸易内容不同。最初，“丝绸之路”的主要贸易货物为丝绸；“茶马古道”的主要贸易货物为茶叶。